Alltrna promove terapia com tRNA para tratar milhares de doenças

A startup Flagship Pioneering projeta oligonucleotídeos de tRNA com atividade aprimorada para leitura in vivo de códons de terminação prematura

Crédito: Juan Gaertner / Biblioteca de Fotos Científicas / Getty Images

Durante uma ligação com o cofundador e CIO da Alltrna, Theonie Anastassiadis, e com a CEO Michelle C. Werner, sou imediatamente chamado para tirar a poeira de minhas notas de Biologia 101 para compreender o significado e o escopo de sua plataforma terapêutica de RNA de transferência (tRNA).

“Os humanos só precisam de 47 tRNAs diferentes para decodificar o mRNA em proteína”, disse Anastassiadis. “Existem mais de 600 genes diferentes de tRNAs no genoma humano e os tRNAs são o RNA mais abundante na célula. Eles são os mais modificados e diversamente modificados, com mais de 120 modificações [potenciais]. Isso cria uma base para este tRNA programável realmente interessante.”

Mesmo que eu pudesse me lembrar de tudo isso, a parte que me deixou perplexo é esta: como funcionaria um tRNA terapêutico?

Anastassiadis e Werner oferecem várias características interessantes da terapêutica do tRNA. Primeiro, a terapêutica do tRNA pode, teoricamente, corrigir mutações encontradas na composição genética das células das pessoas sem realmente tocar na genética. Em segundo lugar, eles também podem governar a dinâmica da tradução, alterando a quantidade de expressão de uma determinada proteína. E terceiro, os tRNAs se dividem em fragmentos menores que têm funções novas além da tradução de proteínas (um assunto para outro dia).

O início da Alltrna remonta a 2017-18, quando Anastassiadis se deparou com a biologia do tRNA durante “uma exploração” no Flagship Pioneering – a primeira fase do processo de criação do empreendimento. “Perguntámo-nos por que é que ninguém mais tinha feito isto antes”, disse Anastassiadis. “Rapidamente percebemos que, na verdade, é um campo muito difícil de entrar.”

Na época, havia poucas tecnologias para investigar a biologia do tRNA, incluindo a expressão de tRNAs, síntese química com modificações e quantificação simples. A primeira coisa que Anastassiadis, com a ajuda de Lovisa Afzelius, parceira de originação da Flagship e cofundadora da Alltrna, embarcou foi na missão de construir ferramentas proprietárias que se tornaram a base de sua plataforma de tRNA para poder fazer tarefas básicas, experimentos de prova de conceito.

“Fizemos isso em 2019 e, em 2020, fomos financiados pela série A, o que nos permitiu construir a equipe fantástica que montamos hoje, bem como aumentar a plataforma e nossas capacidades”, disse Anastassiadis.

Em 2022, Alltrna ocupou vários cargos de liderança, incluindo a nomeação de Werner para um cargo duplo na Flagship e na Alltrna. Werner foi anteriormente executivo da AstraZeneca, incluindo passagens como chefe de franquia global em hematologia e chefe de oncologia nos EUA.

Em agosto passado, Joanne Protano, ex-vice-presidente sênior de finanças e operações da Rubius Therapeutics, foi nomeada CFO. Alltrna também anunciou a nomeação de Caroline Köhrer, PhD, como vice-presidente da plataforma de descoberta em outubro. Köhrer passou 20 anos no MIT estudando a síntese de proteínas em todos os reinos da vida. Hoje, dos oito membros da equipe de liderança da Alltrna, sete são mulheres.

Ao pensar na aplicação inicial, a Alltrna tem olhado para os pacientes de uma forma bem diferente. Em vez de analisar o diagnóstico de uma doença específica, a empresa considera uma mutação específica que abrange múltiplas doenças. Ao reunir pacientes com estas mutações comuns partilhadas que existem de doença para doença, abre-se uma nova oportunidade para a Alltrna identificar e tratar estes pacientes.

“O verdadeiro poder da nossa plataforma é projetar e entregar esses tRNAs como medicamentos para restaurar uma proteína funcional completa. Podemos fazer isso para podermos abordar o que chamamos de “doença do códon de parada”, que representa aproximadamente 30 milhões de pacientes em todo o mundo”, disse Werner. Muitas doenças genéticas, incluindo fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, β-talassemia e muitos tipos de câncer, podem ser causadas pela presença de mutações prematuras nos transcritos de RNA. Werner se recusou a revelar indicações específicas de que a Alltrna está ou planeja prosseguir, mas falou de forma mais geral sobre a abordagem da Alltrna.